04.04.2018

Птенцы старых амадин рождаются с укороченными теломерами, развиваются быстро, умирают рано

Длина теломер — концевых участков хромосом — определяет способность клетки к делению. С укорачиванием теломер часто связывают процессы старения. Однако до сих пор неизвестно, передается ли «старость» организма по наследству. В эксперименте на зебровых амадинах исследователи измеряли длину теломер у потомства родителей разного возраста. Оказалось, что чем старше птица-отец, тем короче теломеры у птенцов, но при этом они растут и развиваются быстрее других.

В 1947 году Альберт Лансинг проводил эксперименты на коловратках и обнаружил, что потомство молодых коловраток живет дольше, чем потомство старых (A. I. Lansing, 1947. A Transmissible, Cumulative, and Reversible Factor in Aging). Этот феномен назвали эффектом Лансинга, и за следующие десятилетия успели проверить его на разных других организмах, в том числе и позвоночных. Даже про человека мы знаем, что у детей пожилых отцов репродуктивный успех слабее, а жизнь — короче (R. C Arslan et al., 2017. Older fathers' children have lower evolutionary fitness across four centuries and in four populations). Материнское влияние здесь гораздо слабее. Впрочем, стоит отметить, что исследования на людях всегда затруднены множеством факторов: положением в социуме, состоянием медицины, форс-мажорами (катастрофы и эпидемии) и т. д. Даже если изучать братьев и сестер, родившихся у одного отца в разные годы, то трудно убедиться в том, что условия их жизни были одинаковыми. Тем не менее, у многих других животных, эксперименты на которых поставить попроще, эффект Лансинга подтвердился. В связи с этим возникают вопросы: какие механизмы лежат в его основе? Какие свойства передает пожилой отец потомству? И сразу подозрения падают на теломеры.

Теломеры — участки ДНК, расположенные на концах хромосом и состоящие из повторяющихся последовательностей нуклеотидов, которые не несут генетической информации. При каждом делении клетки теломеры укорачиваются (см. telomere shortening) — это так называемая «проблема концевой недорепликации» — молекулярные машины клетки не способны скопировать самые кончики нитей ДНК. При этом нескопированные участки разрушаются, и вся нить становится короче.

Теломеры работают как буфер, заслоняя собой смысловые участки ДНК и не давая им разрушиться. Клетки умеют отслеживать длину своих теломер. Концевые участки ДНК образуют петли, с которыми связаны определенные белки. Когда петли укорачиваются, эти белки высвобождаются и тормозят деление клетки. В какой-то момент, когда теломеры становятся слишком короткими, клетка делиться больше не может. Для спасения клеток есть фермент теломераза, который достраивает теломерные участки. Однако он активен не у всех организмов и не во всех органах. Например, у взрослого человека — только в стволовых клетках.

Считается, что укорочение теломер — одна из причин старения. Клетки теряют способность делиться, поэтому организму все сложнее восстанавливаться после повреждений. Логично было бы предположить, что чем старше организм, тем короче теломеры в его клетках. А также, что чем короче теломеры в хромосомах, доставшихся потомку, тем меньше продолжительность его жизни.

Однако экспериментальные данные показывают противоречивые результаты. Во-первых, не обнаружено четкой корреляции между длиной теломер и продолжительностью жизни. Например, у мышей теломераза работает всю жизнь, а у людей — только в отдельных клетках, но при этом люди живут существенно дольше. Во-вторых, нет однозначных данных о том, что с возрастом теломеры по всему организму укорачиваются. Это может происходить в отдельных клетках и тканях. Но связь между средней длиной теломер и возрастом или смертностью обнаружена только у людей старше 60 лет, до этого сложно выявить какую бы то ни было закономерность. Даже в раковых клетках, которые можно считать бессмертными, теломеры не всегда сильно длиннее, чем в здоровых. Более того, экспериментальное удлинение теломер часто оказывается губительным для клеток опухоли (J. P. de Magalhaes, J. F. Passos, 2018. Stress, cell senescence and organismal ageing). В-третьих, длина теломер может не только уменьшаться, но и возрастать в течение жизни. Например, как реакция на благоприятные условия среды у птиц.

Но даже если принять длину теломер как маркер старения, может ли он передаваться по наследству? До сих пор неизвестно, может ли длина теломер отца влиять на длину теломер потомства и зависит ли от этого их дальнейшая жизнь. Авторы обсуждаемой статьи провели исследование на зебровых амадинах. Про них доподлинно известно, что длина теломер уменьшается в течение жизни и чем короче теломеры у птенца, тем короче его жизнь (B. J. Heidinger et al., 2012. Telomere length in early life predicts lifespan). Но ничего неизвестно про наследование этого признака. В ходе эксперимента самок одного возраста (чтобы исключить влияние возраста матери) спаривали с молодыми (4 месяца) и старыми (4 года) самцами (средняя продолжительность жизни этих птиц — 5 лет). Затем яйца инкубировали в одинаковых стандартных условиях и измеряли длину теломер через определенные промежутки времени.

Оказалось, что дети старых отцов жили гораздо меньше своих ровесников (рис. 2). В течение двух лет все они умерли, в то время как половина детей молодых отцов еще была жива.

Длину теломер у птенцов определяли следующим способом. Измеряли количество разной ДНК в клетках. Отдельно измеряли количество теломерной ДНК и количество ДНК контрольного гена. Контрольный ген выбирался уникальным (то есть в каждом наборе хромосом он встречался один раз), поэтому его количество равно количеству наборов ДНК в клетках. А теломерная ДНК состоит из множества повторов. Поэтому, разделив количество теломерной ДНК на количество контрольного гена, можно приблизительно понять, сколько повторов теломерной ДНК было в каждом наборе хромосом, что дает оценку ее длины. И эта длина оказалась связана с возрастом отца (рис. 3, слева). У птенцов пожилых отцов теломеры были в среднем на 10% короче. Другие факторы (последовательность рождения детей, положение зародыша в яйце, его пол и т. д.) с длиной теломер не коррелировали.

Можно предположить, что эмбрионы амадин с короткими теломерами будут развиваться хуже, так как способность их клеток к делению будет меньше. Исследователи фотографировали эмбрионы в одинаковом увеличении и потом измеряли длину по фотографии. Вопреки ожиданиям оказалось, что размер эмбрионов вовсе не уменьшался вместе с теломерами, а увеличивался (рис. 3, справа). Когда экспериментаторы сравнили размеры эмбрионов одного возраста, то оказалось, что эмбрионы, произошедшие от старых отцов, больше. Это значит, что они растут и развиваются быстрее.

Итак, в ходе экспериментов выяснилось, что возраст амадин-отцов отрицательно сказывается на длине теломер и продолжительности жизни детей. Можно предположить, что дети просто наследуют укороченные теломеры отца. Тогда можно было бы ожидать, что длина теломер наследуется у всех животных. Но это не так: не у всех отцов с возрастом в сперматозоидах укорачиваются теломеры. Например, у человека все наоборот: чем мужчина старше, тем теломеры в сперматозоидах длиннее (D. T. A. Eisenberg, C. W. Kuzawa, 2018. The paternal age at conception effect on offspring telomere length: mechanistic, comparative and adaptive perspectives). И, несмотря на этот факт, у человека дети пожилых отцов тоже в среднем слабее, чем дети молодых отцов. К тому же, у птиц никто до сих пор длину теломер в сперматозоидах не измерял, поэтому мы не знаем, укорачиваются они с возрастом или нет.

Но возможен и альтернативный механизм. Можно себе представить, что на длину теломер зародыша влияют другие факторы, например, гормональный фон матери. Ранее было показано, что у самок амадин, спаривающихся с самцами с высоким статусом (а значит, немолодыми), повышается уровень тестостерона в организме. Тестостерон, в свою очередь, тормозит работу антиоксидантов (например, мелатонина). В результате в клетках развивается окислительный стресс (накапливаются активные молекулы, наносящие повреждения клеточным белкам и ДНК). Авторы обсуждаемой статьи предполагают, что под действием стресса в зародыше ускоряется потеря теломер. Однако эту гипотезу еще предстоит проверять, например, с помощью искусственного оплодотворения, чтобы исключить влияние гормонального фона.

Отдельного внимания заслуживает тот факт, что детеныши старых отцов быстрее развивались. Можно предположить, что здесь спрятана еще одна закономерность: клетки зародышей, полученных от старых отцов, делятся быстрее (например, под действием материнских гормонов), и поэтому в них быстрее укорачиваются теломеры. Однако, если рассмотреть данные о размерах зародышей и длине теломер вне зависимости от возраста отца, то оказывается, что такой связи нет. Наоборот, чем длиннее теломеры, тем больше зародыш (в среднем). В то же время можно предположить, что те дети старых отцов, которым удается справиться с проблемой укорочения теломер, оказываются более успешными и обгоняют детей молодых отцов.

Подготовлено по материалам: J. C. Noguera, N. B. Metcalfe, P. Monaghan. Experimental demonstration that offspring fathered by old males have shorter telomeres and reduced lifespans // Proceedings of the Royal Society B. 2018. DOI: 10.1098/rspb.2018.0268.

Полина Лосева

Источники:

1. elementy.ru